건국대 조쌍구 교수팀 소변 유래 줄기세포로 전립선암 수술 후 손상 신경 재생 기술 개발.. '국제학술지 게재'
 

[베리타스알파=김하연 기자] 건국대 조쌍구 교수(첨단바이오공학부 줄기세포재생공학전공) 연구팀이 서울대 의과대학 비뇨의학교실 김수웅/조민철 교수, 원광대 기계공학부 이승재 교수/화학공학과 곽소정 교수 연구팀과 공동으로 소변에서 얻은 줄기세포를 이용해 전립선암 수술 후 손상된 해면체신경을 재생하고 발기 기능 회복을 돕는 치료 플랫폼을 개발했다. 연구 결과는 재료/바이오공학 분야 국제학술지 ‘Bioactive Materials’(IF=23.6, JCR 의생명공학 분야 상위 1.9%)에 9월11일 온라인 게재됐다.

전립선암 치료에 쓰이는 근치적 전립선절제술은 로봇수술, 신경보존술식 등 수술 기법이 발전했는데도 발기부전 같은 합병증이 생길 수 있다. 수술 환자의 약 60~70%가 발기부전을 겪는데, 주요 원인 중 하나가 전립선 주변을 지나는 해면체신경의 손상이다. 발기 기능을 조절하는 이 신경이 수술 중 손상되면 음경해면체로 가는 신경 신호가 약해지거나 끊길 수 있다. 신경 회복에는 2~4년이 걸리기도 하는데, 그 사이 음경해면체 조직에서는 세포가 죽거나 조직이 딱딱해지는 섬유화가 진행된다. 신경이 뒤늦게 회복돼도 이미 조직 구조가 바뀌었다면 기존 치료제가 잘 듣지 않는 난치성 발기부전으로 이어질 수 있다. 줄기세포나 혈소판풍부혈장(platelet-rich plasma)을 활용한 재생치료가 시도돼 왔지만 대부분 음경해면체 조직에 직접 주입하는 방식이어서 손상된 신경 자체를 재생하기는 어려웠고, 주입한 세포가 치료 부위에 오래 머물지 못하고 씻겨 나가는 문제도 있었다.

연구팀은 소변 유래 줄기세포, 신경성장인자, 3D 프린팅 지지체를 결합한 세포 기반 신경재생 치료 플랫폼으로 이 한계를 넘었다. 손상 신경 주변에 재생을 돕는 세포를 안정적으로 고정하고 신경성장인자를 꾸준히 공급해 신경 회복과 주변 조직 손상 억제를 함께 이끌어내는 방식이다. 연구팀은 먼저 소변에서 얻은 줄기세포를 여러 세포로 분화할 수 있는 유도만능줄기세포(iPSC)로 만든 뒤 신경성장인자(NGF, nerve growth factor) 유전자를 넣어 성장인자를 지속적으로 분비하도록 했다. 이 세포를 다시 말초신경계 세포의 기원이 되는 신경능선세포(neural crest cell)로 분화시켰다. 신경능선세포는 신경세포는 물론 신경을 감싸 보호하는 슈반세포로도 분화할 수 있어 말초신경 재생에 쓸 수 있다. 완성된 신경능선세포는 NGF 유전자를 넣지 않은 세포보다 1000배 이상 많은 신경성장인자를 분비했고, 신경세포/슈반세포로의 분화 능력도 유지했다.

세포를 손상 부위에 안정적으로 전달하기 위한 생분해성 세포 지지체(스캐폴드)도 3D 프린팅으로 만들었다. 의료용 생분해성 고분자인 폴리카프로락톤(PCL)을 3D 프린팅해 격자 골격을 세우고, 그 사이를 평균 굵기 약 200나노미터의 나노섬유막으로 채웠다. 여기에 키토산과 히알루론산을 결합한 하이드로겔을 입혀 세포가 머물 수 있는 환경을 만들었다. 하이드로겔은 상온에서 액체로 있다가 체온인 37℃에서 30분 안에 겔로 굳도록 설계됐다. 스캐폴드는 생리적 조건에서 4주간 형태와 질량을 유지했고, 탑재된 세포의 부착률은 85% 이상이었다. 체외에서 4주간 배양한 결과 세포는 높은 생존율을 유지하며 신경성장인자를 계속 분비했다.

양측 해면체신경을 손상시킨 쥐 모델 실험에서도 효과가 확인됐다. 연구팀은 손상 직후 세포를 탑재한 스캐폴드를 신경 주위에 봉합 없이 감싸 고정하고 4주 뒤 전기자극에 따른 발기 반응과 신경/조직 회복 정도를 분석했다. 신경성장인자를 분비하는 신경능선세포와 스캐폴드를 함께 적용한 실험군은 발기 기능의 핵심 지표인 최대 음경해면체내압/평균동맥압 비율이 정상 대조군과 통계적으로 유의한 차이가 없는 수준까지 회복됐다. 세포만 주입하거나 스캐폴드만 적용한 경우에도 일부 개선 효과가 있었지만, 둘을 결합했을 때 결과가 가장 좋았다. 신경 조직 분석에서는 수초로 감싸인 축삭 비율이 손상군보다 약 2배 늘었고, 신경 재생과 수초 재형성, 슈반세포 활성에 관여하는 단백질 발현도 함께 증가했다. 특히 수초 재형성 지표는 세포만 주입한 실험군보다 스캐폴드를 함께 쓴 실험군에서 더 높아 스캐폴드의 구조적 지지가 신경 재생에 기여한다는 점이 드러났다. 치료군에서는 음경해면체 조직의 세포 사멸이 줄고 혈관내피세포와 평활근이 보존됐으며, 섬유화와 관련된 콜라겐 함량도 정상에 가깝게 유지됐다. 신경 회복을 앞당기는 동시에 발기 기능을 떨어뜨리는 조직의 구조적 변화까지 막을 수 있음을 보여준 결과다.

이번 연구는 말초신경계 세포로 직접 분화하는 신경능선세포를 3D 프린팅 지지체와 결합해 해면체신경 재생과 발기 기능 회복을 함께 입증한 첫 사례다. 기존 연구가 주로 중간엽줄기세포가 분비하는 물질의 간접 효과에 기댔다면, 이번 연구는 신경세포와 슈반세포로 분화할 수 있는 세포를 직접 활용했다는 점이 다르다. 소변에서 세포를 얻을 수 있어 채혈이나 조직 채취 부담을 줄일 수 있고, 향후 환자 본인의 세포를 이용한 맞춤형 신경재생 치료로 발전할 가능성도 열었다. 3D 프린팅을 활용하면 환자의 해부학적 구조에 맞춘 스캐폴드 제작으로도 확장할 수 있다. 연구팀은 신경을 보존하지 않고 절제하는 비신경보존 수술 모델에서의 효과, 치료 효과의 장기 지속성, 이식 세포의 체내 분포 등을 추가로 검증해 임상 적용 가능성을 높일 계획이다.

연구팀은 "소변이라는 손쉬운 세포 공급원에서 말초신경 재생에 적합한 신경능선세포를 만들고, 3D 프린팅 스캐폴드와 결합해 실제 기능 회복까지 확인했다는 데 의미가 있다"며 "신경보존술식을 받아도 많은 환자가 수술 후 발기부전을 겪는 만큼, 손상된 신경 자체를 재생하는 이번 치료 전략이 전립선암 수술 환자의 삶의 질 개선에 기여하길 기대한다"고 밝혔다. 이어 "앞으로 다양한 말초신경 손상 질환으로 적용 범위를 넓혀 나가겠다"고 덧붙였다.

연구는 과학기술정보통신부/한국연구재단 '개인기초연구사업', 과학기술정보통신부/보건복지부 '범부처재생의료기술개발사업', 건국대 학술연구비 지원으로 수행됐다. 건국대 여한철 박사(박사후연구원)와 서울대 의과대학 비뇨의학교실 배호영 교수가 공동 제1저자로, 서울대 의과대학 비뇨의학교실 조민철/김수웅 교수와 건국대 조쌍구 교수가 공동 교신저자로 참여했다.